Salah satu langkah politik terpenting Mirza Shirazi adalah fatwa bersejarah boikot tembakau. Sebuah fatwa yang menjadi cikal bakal sebuah kebangkitan besar rakyat di Iran.

Kebangkitan tembakau tercatat sebagai salah satu peristiwa bersejarah kontemporer terpenting di Iran. Ceritanya, pada tahun 1307 H (1889 M), tepat satu tahun setelah meninggalnya Allamah Mulla Ali Kani, yang dengan surat celaannya kepada Naser al-Din Shah telah menyebabkan pembatalan kontrak tercela Reuter, Shah memutuskan untuk pergi ke negara-negara Eropa untuk ketiga kalinya. Pencapaian perjalanan bagi rakyat Iran adalah sebuah kontrak bahwa hak istimewa untuk menanam, mendistribusikan dan menjual tembakau Iran diberikan kepada salah satu penasihat dan rekan dekat Perdana Menteri Inggris bernama "Gerald Talbot". Dalam situasi di mana tembakau dianggap sebagai salah satu produk pertanian terpenting di Iran, kontrak ini dapat membahayakan perekonomian Iran dan kehidupan banyak orang Iran.

Masyarakat Shiraz, Isfahan, Tabriz dan Tehran, yang dipimpin oleh para ulama, menentang dan menentang kontrak ini. Mirza Ashtiani di Tehran bahkan mengeluarkan perintah untuk mengembargo tembakau, namun tidak satupun dari tindakan tersebut menyebabkan Shah dan para bangsawan meninggalkan kontrak yang telah mereka tandatangani dan membatalkannya. Raja menekan pemberontakan rakyat dan menangkap serta mengasingkan semua pemimpin pemberontakan rakyat.

Seyyed Ali Akbar Fal Asiri, pemimpin pemberontakan rakyat Shiraz, diasingkan ke Basra, namun ia terus mengejar tujuannya. Di kota ini, ia bertemu dengan Sayid Jamaluddin Asadabadi dan meminta santri militan dan anti kolonialis tersebut untuk menulis surat kepada Mirza Bozorg atau Mirza Shirazi dan menjelaskan apa yang terjadi pada bangsa Iran. Sayid Jamaluddin, yang telah belajar dengan Mirza Shirazi selama beberapa waktu dan mengenalnya dengan baik, menulis surat rinci kepada  Mirza dan sambil menjelaskan kejadian tersebut, dan memintanya untuk mengakhiri pertengkaran ini dengan keagungan yang diberikan Tuhan kepadanya di hati rakyat.

Setelah surat Sayid Jamaluddin dikirimkan, pada tanggal 1 Dhul Hijjah 1308, sebuah telegram rinci sampai ke tangan Naser al-Din Shah Qajar. Dalam telegram tersebut, Mirza Shirazi menegaskan bahwa kontrak tembakau atau kontrak Regji bertentangan dengan aturan Al-Qur'an dan juga akan menyebabkan hilangnya independensi pemerintah dan ketertiban negara.

Naser al-Din Shah, yang menyadari pengaruh perkataan Mirza dan posisi sosial dan agamanya, meminta pengusaha Iran di Bagdad untuk membenarkan kontrak ini dan mendapatkan persetujuannya. Namun Mirza menilai alasan pengusaha dan pemasok ini tidak bisa dibenarkan dan memperingatkannya, jika pemerintah tidak mampu menangani tugas ini, saya sendiri yang akan menghancurkannya, Insya Allah.

Shah dan para abdi dalem, yang menganggap Mirza Shirazi adalah seorang mujtahid seperti yang lain, percaya bahwa ancamannya hanyalah kata-kata yang tidak akan pernah ditindaklanjuti, sehingga mereka terus mengabaikannya. Akhirnya, pada tahun 1308 H, Mirza Shirazi, yang menganggap diskusi tersebut sia-sia, menyatakan semua penggunaan dan penjualan tembakau haram melalui sebuah fatwa. Teks fatwa singkat ini adalah sebagai berikut: "Bismillah...Sejak hari ini penggunaan tembakau dalam bentuk apa pun hukumnya seperti perang melawan Imam Zaman (Imam Mahdi)."

Mengikuti fatwa ini, yang perkataannya tidak melebihi satu baris pun, seluruh rakyat Iran, laki-laki dan perempuan, tua dan muda, cendekiawan, pedagang, petani, dan bahkan non-Muslim, bersatu dalam menghadapi kolonialisme Inggris, dan pemberontakan melawan Perjanjian Regie meliputi seluruh Iran. Orang-orang menghancurkan hokah, banyak petani membakar tanaman tembakau mereka, pemberontakan ini bahkan sampai ke bagian dalam istana Shah.

Anis al-Dawlah yang merupakan ratu Iran saat itu memerintahkan semua hokah dikumpulkan dari istana. Ketika Naser al-Din Shah menanyakan alasannya, Anis al-Dawlah menjawab bahwa orang yang sama yang membuatku halal untukmu kemarin telah menjadikan tembakau haram saat ini. Setelah itu, bahkan raja sendiri tidak berani meminta hokah kepada hambanya karena dia tahu permintaannya tidak akan dikabulkan.

Setelah fatwa yang bersejarah dan efektif ini, Shah dan para pejabat istana berusaha keras untuk mendapatkan pendapat para ulama di Tehran dan kota-kota lain, namun mereka semua merujuknya ke Mirza Shirazi dan tidak ada seorang pun yang bersedia melanggar keputusan Mirza. Hampir lima puluh hari setelah fatwa bersejarah Mirza Shirazi, kontrak Regie dibatalkan dan sekali lagi tangan kolonialisme dipotong dari kekayaan rakyat Iran. Ya, seperti inilah seorang lelaki tua yang hidup sederhana, di Samarra, mengalahkan sebuah kerajaan hanya dengan menulis satu kalimat.

Mirza Shirazi diketahui banyak menangis usai insiden embargo tembakau dan pembatalan kontrak Regie. Ketika orang sekitar menanyakan alasannya, Mirza Shirazi berkata, “Tangisan dan kesedihan saya adalah karena musuh-musuh Islam saat ini telah mengetahui di mana kekuatan Islam berada, dan mereka berupaya menghancurkan kekuatan tersebut.”

Mungkin itulah sebabnya Mirza Shirazi membutuhkan waktu satu tahun untuk mengumumkan pelarangan tembakau. Ia ingin kekuatan Islam tetap tersembunyi dari musuh, namun Tuhan ingin kekuatan ini terlihat dan menyilaukan mata musuh Islam.

Satu tahun setelah penghentian pengendalian tembakau di Iran, raja boneka Afghanistan menyerang wilayah Syiah di Afghanistan dengan dalih tidak membayar pajak dan menghasut perasaan keagamaan masyarakat Sunni. Dalam insiden ini, ribuan warga Syiah Afghanistan dibunuh atau ditangkap dan harta benda mereka dijarah. Berita kejahatan ini diberitahukan kepada Mirza Shirazi oleh Mulla Kazem Dorafashai, salah satu ulama Syiah Afghanistan.

Mirza segera mengirimkan telegram kepada Naser al-Din Shah dan memintanya bertanya kepada Ratu Inggris mengapa kejadian seperti itu bisa terjadi. Dia juga menulis surat protes kepada Ratu Inggris dan sambil mengutuk tindakan ini, dia meminta Ratu Inggris untuk memperingatkan bonekanya agar tidak melakukan hal tersebut. Dengan tindakan ini, Mirza Shirazi menunjukkan kepada semua orang di mana akar permusuhan dan perpecahan dan siapa yang menginginkan perbedaan dan manfaat Syiah-Sunni. Intervensi Mirza dalam insiden ini mengakhiri konflik dan perdamaian serta keamanan kembali ke wilayah tersebut.

Kolonialisme lama Inggris yang selama beberapa tahun banyak mendapat luka dari pemimpin bangsa Islam, kali ini mencoba menciptakan kerusuhan antara Syiah dan Sunni di Samarra, tempat tinggal Mirza Shirazi, guna mengalahkan musuh di rumahnya sendiri. Kali ini, Mirza Shirazi bahkan tidak mengizinkan konsul Inggris di Baghdad untuk mengunjunginya dan memberinya pesan bahwa Inggris tidak perlu ikut campur dalam masalah yang bukan urusannya dan mengingatkannya bahwa Syiah dan pemerintah Ottoman agama, Kiblat dan Al-Quran yang sama, dan jika ada perselisihan, mereka akan menyelesaikannya sendiri. Mirza Shirazi bahkan tidak mengizinkan kekuatan pemerintah Ottoman untuk ikut campur dalam pekerjaan ini dan dia sendiri yang menggagalkan konspirasi tersebut. Pada tahun 1311 H, dengan memenangkan peristiwa ini, ia kembali membawa kolonialisme Inggris lama ke jurang kekalahan.

Akhirnya marja tertinggi ini wafat pada malam Rabu tanggal 24 Sya'ban 1312 H dalam usia delapan puluh dua tahun di kota Samarra. Jenazahnya dibawa dari Samarra ke Najaf di hadapan para ulama dan banyak pelayat. Dalam perjalanan dari Samarra ke Najaf, orang-orang datang menemuinya sambil menangis, meratap dan memukuli dada. Di sekitar Baghdad, seluruh penduduk kota, bahkan non-Muslim menyambut jenazahnya dan Rajab Pasha mengirimkan pasukan kesultanan untuk menyambutnya dengan tembakan senapan sebagai tanda kesedihan dan duka.

Jenazah suci Mirza dibawa mengelilingi makam suci Imam Hussain dan Abbas bin Ali bin Abi Thalib  dan kemudian dibawa mengelilingi makam suci Imam Ali as dan dimakamkan pada malam terakhir bulan Syaban. Setelah itu, acara pembacaan Fatiha untuk Mirza diadakan di seluruh kota dan semua pasar tutup pada hari-hari tersebut. Duka atas bapak yatim piatu bangsa Islam dan manusia super yang telah mengalahkan sebuah kerajaan hanya dengan menulis sebaris kalimat berlanjut selama hampir setahun di negara Islam.